Caltanissetta var måske den gamle by Nissa, som Thukydid omtaler. Den kan også være blevet opført af araberne på grund af tilstedeværelsen af borgen, Castello Pietrarossa, som huse og hytter klamrede sig til.
I 1086 efter normannernes erobring af byen begyndte dens feudalistiske historie, som varede ved i århundreder næsten indtil vor tidsalder.