Trapanis historie går helt tilbage til sikanerne, som her menes at have grundlagt en landsby, men det kan også være, som de gamle skrifter siger, at den opstod af det segl, Demeter tabte, medens hun fortvivlet drog verden rundt, for at søge efter sin datter Kora, der var blevet ranet af Pluton.

Sikkert er det at mange forskellige folkeslag, mere eller mindre tilhørende fantasiens verden, har boet her. I starten cykloperne fulgt af elymerne, giganterne, troianerne, fønikerne og talrige andre, men Trapani nåede først en vis betydning omkring 260 f. Kr., da Hamilkar transporterede Erices indbyggere hertil: Trapani havde i lang tid fungeret som havn for denne by.

Under det romerske herredømme mistede byen en stor del af sin prestige.

Trapani fulgte i skyggen af de øvrige sicilianske begivenheder og kom først rigtigt frem på historiens arena, da Ferdinand af Aragona gav den sin gunst. Da begyndte handelen at blomstre: salt, tunfisk, kostbare kunstværk af koral, ædelsten og træ blev solgt og eksporteret til hele den dengang kendte verden. Byen dannede base for de skibe, som skulle bringe korsfarerne til det hellige land, og var desuden sæde for konsulaterne af Katalanien, Genova, Venedig, Pisa, Frankrig og mange andre.

Højdepunktet nåedes, da Karl den Femte lagde til her efter sin sejr i Tunis og tilstod byen adskillige privilegier. Herved opnåede den en endnu bedre stilling. I det 17. århundrede opførtes de barokke bygninger, som i dag er et særkende for Trapanis gamle bycentrum. Havneaktiviteten gik stadig fremad, og den er endnu i dag det centrale for Trapanis økonomi, omend ikke i samme grad som dengang.